Uchuu Senkan Yamato 2199 se passe comme son nom l'indique en l'année 2199. La race humaine vient de perdre la guerre contre les Gamilos et a dut s'enfoncer dans le fin fond des villes souterraines terrestre afin de se protéger des assauts répétés d'astéroïdes radio-actif. Les scientifiques estiment que la terre ne résistera plus qu'un an à cette attaque, car peu à peu la radioactivité s'enfonce dans l'écorce terrestre. Heureusement les jeunes officiers Susumu Kodai et Daisuke Shima recoivent une mystérieuse capsule provenant d'un navire aillant fait un atterrissage d'urgence sur Mars. Ils décident alors de revenir avec le navire sur Terre. Celui-ci contient des informations vitales pour la race humaine. En effet sur la planète Iscandar, de l'autre côté de la galaxie Magellan, existe des technologies capable de vaincre les Gamilos et de "réparer" la planète Terre. Le Space Battleship Yamato est alors chargé de cette tâche, qu'ils devront réussir avant la fin des un an, qui sonnera la fin de l'humanité.